Гораздо чаще, чем необходимое антибактериальное лечение при беременности, происходит их прием именно при незнании о наличии беременности. Согласно современным представлениям вряд ли существует такой антибиотик, который при правильном применении и соответствующей дозировке может нанести серьезный вред ребенку. Однако лечение проводимое противопоказан-ными антибиотиками вряд ли оправдывает прерывание беременности обосновываемое риском. В конце концов, в любом случае, ни один медицинский препарат, включая антибиотики, нельзя на-значать абсолютно бездумно. Согласно современному научному представлению антибиотики в связи с показаниями во время беременности могут быть классифицированы следующим образом :

* разрешенные антибиотики (список 1),

* ограниченно разрешенные антибиотики (табл. 2),

* противопоказанные антибиотики (табл. 3).

Пенициллин и цефалоспорины:

· Пенициллины действуют против штаммов грам-позитивных стрептококков, стафилококков, энтерококков и менингококков

· Ампициллин и амоксициллин кроме того оказывают действие против грам-отрицательных бактерий

· Цефалоспорины также эффективны против грам-положительных кокков и эффективней по сравнению с пенициллином, против грам-отрицательных возбудителей

· Обе группы антибиотиков могут вводиться на протяжении всей беременности

· Это проходящие через плаценту антибиотики обладающие следующими свойствами :

· Изменение фармакологических параметров

· увеличенным объемом распределения

· Повышенным выделением через почки плода

· Увеличенным содержание в амниотической полости

· Это требует подбора дозы для достижения терапевтического эффекта

Макролиды

· Первичное дейсвтие на грам-положительные бактерии

· До сих пор не известно никаких вредных воздействий на мать и плод

· Более современные дериваты эритромицина, такие как Azithromycin, Clarithromycin и Roxithromycin в связи с недостатком опыта применения оцениваются весьма сдержанно

· Erythromicinbase должна применяться

При Erythromycinestolat требуется воздержанность из-за потенциальной гепатотоксичности

Аминогликозиды

· Аминогликозиды имеют узкий спектр действия и подавляют синтез протеинов грам-отрицательных микроорганизмов

· До сих пор не описано никаких тератогенных побочных эффектов

· Назначение ограничвается жизненными показаниями

· Этот антибиотик переходит в 30-50% в циркуляцию плода

· Порвеждение VIII мозгового нерва хотя и описано в основном при стрептомицине однако его нельзя полностью исключить в отношении других аминогликозидов

· Наиболее благоприятную оценку получил гентамицин в связи с большим опытом его применения

Метронидазол

· Метронидазол действует бактерицидно на анаэробы, включая Bacteroides fragilis и Protozoen (амебы, лямблии)

· В опытах на животных поулчены свидетельства мутагенного и канцерогенного действия, однако никаких свидетельств эмбриотоксического или тератогенного действия

· Из соображений безопасности в настоящее время рекомендуется не применять метронидазол в 1 триместре беременности

· В более поздних стадиях назначение метронидазола не связано с риском

· При трихоманадных и анаэробных инфекциях

Клиндамицин

· Пока что не известно о никаких вредных воздейсвтиях на плод

· При пуерперальном сепсисе, Staphylococcus fureus, анаэробах

· Из-за возможного побочного действия на мать (диаррея, псевдомембранозный колит) он должен целенаправленно применяться при анаэробных инфекциях

Антагонисты фолиевой кислоты (Pyrimethamin и Trimethoprim)

· Pyrimethamin и Trimethoprim поступают в кровобращение плода

· В связи с механизмом дейсвтия не исключаются поражения в первые месяцы беременности

· В экспериментах на животных отмечалось тератогенное действие

· До сих пор в отношении Trimethoprim не выявлено никаких свидетельств эмбрио- или фетотоксического действия

· Лечение токсоплазмоза (Sulfonamide) не перед родами

Chloramphenicol

· Не исключаются поражения в первом триместре

· Применение только при терапии-резистентной инфекции к другим препаратам

· При приеме хлорамфеникола в последнем триместре у новорожденных отмечается развитие Grey-синдрома

Vancomycin и Teiclanin

· Пока что нет никаких свидетельств вредного воздейсвтия на плод

· Самые строгие показания к применению в связи с малым опытом и потенциальными нефро- и ототоксическими действиями препарата

Cotrimoxazol

· Применяется при цистите, но не перед родами

· Компоненты сульфонамида (Sulfamethoxazol) могут при временной близости к родам из-за выделения билирубина у новорожденных вызывать керниктерус

Тетрациклины

· Антибиотики широкого спектра действия против стрептококков, грам-негративных бацилл, рикетсий (тиф) и спирохет (сифилис)

· Тетрациклины могут вызывать нарушения развития зубов и костей

· Кроме того не исключается что существует взаимосвязь с наблюдаемыми у матерей поражениями печени

· Противопоказан начиная с 14 недели беременности до 7 лет жизни из-за окрашивания зубов

Хинолоны

· Чтобы избежать развития резистентности эта группу веществ следует приберечь для лечения инфекций вызванных энтробактериями включая Pseudomonas и дргуими возбудителями, которые не могут лечиться классическими антибиотиками

· Ciprofloxacin, Norfloxacin и Ofloxacin в экспериментах на животных вызывали тяжелые повреждения хрящевой ткани

· Хинолоны поэтому из соображений безопасности противопоказаны

Rifampicin и Streptomycin

· При туберкулезе не в первые 3 месяца

· Spiramycin как средство выбора для лечения токсоплазмоза на ранней стадии беременности

Антибиотики представляют собой группу веществ, о тератогенном риске которых чаще всего интересуются в определенных центрах. Если по роковым причинам беременной назначаются антибио-тики, то при этом следует принимать во внимание следующие условия :

* Ни один медикамент не должен назначаться без вынужденных крайних показаний (оценка пользы-риска),

* при выборе антибиотика следует выбирать препарат с наилучше всего подтвержденной доказан-ной переносимостью,

* предпочтение отдается лекарственным веществам одной группы, которые уже давно имеются в продаже и в отношении применения которых существует достаточный опыт,

* антибиотики, которые, согласно современным научным данным, не представляют опасности для беременной и/или плода (возможные эмбрио- или фетотоксические эффекты),

* учитывается соответствующий подбор дозы,

* монотерапия предпочтительнее комбинированной терапии,

* оральная терапия по сравнению с инфузионной терапией - если возможно - также имеет пре-имущество,

* следует принимать во внимание его проходимость через плаценту и вид элиминации антибиоти-ка.

При тяжелом инфекционном заболевании матери нет никаких противопоказаний для лечения антибиотиками. Так как кормлению грудью сегодня придается большое значение, то при проведении антибиотикотерапии кормление грудью в общем сохраняется.

В акушерстве своевременная терапия определяет успех лечения. Знание о важнейших бактериальных возбудителях, частых акушерских инфекциях и показаниях для антибиотикотерапии во время беременности (список 4) облегчает как выбор наиболее подходящего антибиотика, так и осуществление дальнейшего амбулаторного или стационарного лечения.

Список 4

Инфекции и показания к лечению антибиотиками во время беременности

Антибиотико- профилактика при кесаревом сечении

· Цефалоспорины

· Ампициллин/амоксициллин

Стрептококковые (группы А) инфекции

· Пенициллин (+ клиндамицин)

Боррелиоз

· Амоксициллин

· Макролиды

Цервицит хламидийный

· Макролиды

· Амоксициллин

Хорионамнионит

· Ампициллин/амоксициллин

· Цефалоспорины

Преждевременный разрыв плодного пузыря

· Ампициллин/амоксициллин

· Макролиды

Профилактика недоношенности

· Ампициллин/Амоксициллин

· Цефалоспорины

· Макролиды

Листериоз

· Ампициллин/Амоксициллин

Lues

· Пенициллин

Пневмония

· Пенициллины и цефалоспорины чаще всего достаточно

Тонзиллит

· Пенициллины

· Макролиды

Первичная инфекция токсоплазмоза

· Спирамицин до 15 недели затем сульфонамид и пириметамин

Трихомониаз

· Метронидазол

Вагинальные В-стрептококки

· Пенициллин

· Макролиды

Цистит и пиелонефрит

· Пенициллин и цефалоспорины чаще всего достаточно

Важные группы антибиотиков
Антибиотики первого выбора при беременности

Penicilline образуют наиболее старую группу и представляют собой наиболее часто применяемые и действенные антибиотики. В терапевтических дозировках практически все они не обладают ника-кой токсичностью для человека. Аминопенициллины хорошо переносятся даже в комбинации с инигибиторами -лактамазы (клавулонавая кислота, сульбактам и тазобактам). Пенициллины и ини-гибиторы -лактамазы проходят через плаценту, и в крови плода и в амниотической жидкости оп-ределяются в значительных количествах. Пороков или других нежелательных эффектов до сих не отмечались ни в эспериментах, ни у человека. Не известно никаких различий отдельных дериватов пенициллина в отношении их переносимости при беременности. Так как клиренс -лактамазных и ингибиоров -лактамазы при беременности повышен, то должны вводится корректировки дозы или междозового интервала.

* Такими образом пенициллины относятся к опциям первого ряда при беременности

Во время беременности материнская аллергия к пенициллину представляет собственно единствен-ную терапевтическую проблему.

Все Cephalosporine подавляют синтез клеточной стенки возбудителя и действуют при этом бакте-рицидно. Цефалоспорины можно подразделить на различные поколения/группы. Цефалоспорины проходят через плаценту и определяются в амниотической жидкости. По имеющимся наблюдени-ям цефалоспорины в терапевтических дозировках не вызывают тератогенных поражений. Однако описаны иммуно-гемолитические побочные действия при терапии цефалоспоринами (в основном 2 и 3 поколения). Так как клиренс цефалоспоринов при беременности повышен, то должны быть по обстоятельствам внесены корректировки дозы и интервала между дозами.

Цефалоспорины относятся как и пенициллины к антибиотикам первого выбора при беременности. Следует отдавать предпочтение более длительно применявшимся цефалоспоринам.

Эритромицин считается чрезвычайно надежным антибиотиком с минимальными побочными дейст-виями. В связи с размером молекулы Makrolide следует рассчитывать на небольшое попадание плоду. Ни эритромицин, ни Josamycin, ни кларитромицин или Roxithromycin до сих пор не вызыва-ли подозрения в отношении тератогенного действия у человека. Сначала к кларитромицину относи-лись с осторожностью, так как в эксперименте на животных он оказывал как тератогенное воздейс-втие, так и вызывал кардиоваскулярные дефекты у крыс. У пациентов с аллергией к пеницилллину макролиды являются альтернативой. Единственно следует воздерживаться от применения Eryth-romycinestolat из-за его потенциальной токсичности во время беременности. Более новые дериваты эритромицина, такие как азитромицин, кларитромицин и рокситромицин оцениваются сдержанно в отношении их применения во время беременности. Спирамицин показан при токсоплазмозе в 1 триместре беременности.

Антибиотики с ограниченными показаниями

Антибиотики относящиеся к группе Lincomycin линкомицин и клиндамицин обладают спектром дей-ствия подобным макролидам. Особым свойством клиндамицина является действенность против эукариотов, таких как Toxoplasma gondii и Plasmodium falciparum. Также в отношении этой группы антибиотиков неизвестно никакого тератогеного действия на человека. При беременности клинда-мицин может применяться в любом триместре. Опасность представляет однако в 2-10% случаев развивающийся псевдомембранозный колит, который отмечался также и после вагинального при-менения. Поэтому линкосамиды должны применяться только, если пенициллин, цефалоспорин и эритромицин оказываются недостаточными или не дают желаемого эффекта.

К аминогликозидам относятся амикацин, гентамицин, канамицин, неомицин, нетилмицин, паромо-мицин, спектиномицин, стрептомицин и тобрамицин. Пренатальные инъекции стрептомицина или канамицина вызывали аудиторные и вестибулярные нарушения, а также поражения почек у забо-левших детей, поэтому особенно чувствительная фаза продолжается вплоть до 4 месяца беремен-ности. При этом аминогликозиды, особенно канамицин и стрептомицин, в связи с их ото- и нефро-токсичности обычно не должны назначаться. Другие аминогликозиды системно могут применяться только при жизнеугрожающих инфекциях грам-отрицательными проблемными возбудителями и не-удаче применения специально рекомендованных при беременности антибиотиков. Лечение ами-ногликозидами не оправдывает никакого связанного с риском прерывания беременности. В зави-симости от объема парентеральной терапии уже рано постпартально необходимо проконтролиро-вать слух ребенка.

Метронидазол и другие нитро-имидазолы (например Ornidaxol) действуют бактерицидно на ана-эробов, включая Bacteroides fragilis и Protozoen (амебы, лямблии).

Метронидазол характеризуется терапевтической широтой и применяется в основном в комбинации с другими антибиотиками (аминопенициллином). Даже после вагинального применения значитель-ные количества достигают плода. При проведении экспериментов возникло подозрение на мута-генное и канцерогенное действие, которых однако до сих пор у человека не удалось подтвердить. На основе более, чем 3000 проанализированных беременностей представляется, что метронидазол у человека не вызывает никаких тератогенных повреждений. Прерывание беременности или более расширенная диагностика не показаны.

Значение Sulfonamide в лечение бактериальных инфекций за последние годы значительно увели-чилось. Фиксированная комбинация из сульфонамида и триметроприма (Cotrmoxiazol) считается решающим достижением в антибактериальной хемотерапии. Хотя постоянно обсуждается эмбрио-токсический потенциал, однако до сих пор нет никаких зацепок за то, что судбфонамид, триметро-прим и комбинационные препараты из этих субстанций обладают тератогенным потенциалом для человека. Таким образом, сульфонамид, триметроприм и котримоксазол во время беременности являются препаратами 2 линии выбора.. При соответствующих показаниях, например, в случае инфекции мочевых путей, до сих пор имеющийся опыт не дает оснований для отказа от лечении котримоксазолом даже в 1 триместре. При угрожающей недоношенности с учетом концентрации билирубина у новорожденных сульфонамида следует избегать.

* Сульфонамид и триметроприм обладают тератогенным потенциалом

Chloramphenicol в настоящее время применяется весьма редко (например, бруцеллез, тиф и чу-ма). И-за опасения развития апластической анемии показания должны быть очень строгими. Куму-лятивной дозы более 18 г при лечении следует избегать. При приеме хлорамфеникола в последнем триместре у новорожденных отмечался синдром Grey, характеризовавшийся рвотой, отказом от приема пищи, бледным цианозом, вздутием живота и периферическим коллапсом кровообращения и часто летальным исходом (до 40%). Этот синдром развивается не только у недоношенных и но-ворожденных, но у детей, матери которых в конце беременности получали хлорамфеникол.

Спектр действия Glykopeptid антибиотиков (Vancomycin и Teicoplanin) охватывает прежде всего грам-позитивных возбудителей, при чем проблемные микроорганизмы часто оказываются чувстви-тельными. Поэтому эти два препарата в настоящее время являются доступными представителями этого класса препаратов, в основном при инфекциях, вызываемых метициллин-резистентными ста-филлококками (MRSA), а также применяются при инфекции энтерококками. Гликопептиды безус-ловно следует рассматривать как резервное средство. Профиль побочных действий (нефро- и ней-ротоксичность) и тератотоксический потенциал, который еще до конца не понят, являются дополни-тельными аргументами воздержанного применения во время беременности.

Противопоказанные антибиотики

К Tetrazyklinen относятся среди прочего доксициклин и тетрациклин. Тетрациклины проходят через плаценту к плоду и могут откладываться в развивающихся трубчатых косточках и зубках. Отложе-ния в зубах приводит к их окрашиванию от желтого до темно-коричневого цвета. Также наблюда-лись дефекты расплавления зубов, повышенная склонность к кариесу, подавление роста, особен-но Fibula (только после продолжительного лечения недоношенных) и катаракты из-за отложения в хрусталике. В качестве дополнительного материнского риска были описаны частые случаи жиро-вой печени, а также нефропатия при лечении тетрациклином во время беременности. Поэтому тет-рациклины ни в коем случае не должны назначаться беременным после 5 недели беременности. Прерывание беременности в связи с лечение тетрациклином при вышеописанных симптомах по детским показаниям не проводится, так как пороки, в собственным смысле, при лечении тетрацик-лином до сих пор не были однозначно доказаны.

* Тетратциклин и Gyrase-подавляющие препараты при беременности противопоказаны.

Gyrase подавляющие препараты (напрмиер Ciprofloxacin, Levofloxacin, Norfloxacin и Ofloxacin) по-давляют бактериальную топоизомеразу (Gyrase). У молодых собак породы Beagle при введении хинолонов развивается артропатия, генез которой до сих до конца не ясен. И наоборот, до сих пор нет никаких подтверждений какого либо значимого риска формирования пороков у людей. Однако назначение ингибиторов гиразы беременным, детям и подросткам в целях предосторожности про-тивопоказано.

Резюме для практики

* При тяжелых инфекционных заболеваниях матери нет никаких противопоказаний для лечения антибиотиками.

* Пенициллины относятся к антибиотикам первой линии выбора. Аллергия матери к пе-нициллину собственно и является единственной терапевтической проблемой.

* Цефалоспорины также относятся в антибиотикам первой линии выбора при беремен-ности. В принципе следует отдавать предпочтение более длительно применявшимся цефалоспоринам.

* Клиренс лактам антибиотиков и ингибиторов -лактамаз при беременности повышает-ся, поэтому по возможности должны вносится корректировки дозы и интервала между ними.

* Эритромицин также относится к антибиотикам первой линии выбора при беременности. Единственно от лечения эритромицинэстолатом из-за возможной гепатотоксичности во время беременности следует воздерживаться.

* Аминогликозиды из-за своей нефро- и ототоксичности не должны применяться во вре-мя всей беременности. Единственно при жизнеугрожающих инфекциях грам-отрицательными проблемными микроорганизмами и неэффективности, в первую оче-редь рекомендуемых при беременности антибиотиков, они могут применяться системно.

* Метронидазол разрешен при очень строгих показаниях к применению даже при беременности.

* Линкосамиды следует применять лишь тогда, когда пенициллин, цефалоспорин и эрит-ромицин оказываются недостаточными или не дают желаемого эффекта.

* Из-за опасности развития апластической анемии и синдрома Grey показания к приме-нению хлорамфеникола должны устанавливаться очень строго.

* Гликопептиды безусловно следует рассматривать как резервное средство. Соответст-венным образом следует устанавливать и очень строгие показания.

* Тетрациклины не должны назначаться беременным после 5 недели беременности.

* Назначение ингибиторов гиразы беременным, детям и подросткам противопоказано исходя из мер предостаорожности.

* Согласно современны научным представлениям вряд ли существует какой-либо анти-биотик, который бы при правильном применении и дозировке мог бы нанести серьезный вред детям.

* Однако проводимое лечение противопоказанными антибиотиками не оправдывает ни-какого обоснуемого рисками прерывания беременности.

* Ни один антибиотик не должен назначаться абсолютно бездумно.